Cible du traitement contre la SLA : intégrine qui incite les cellules immunitaires à « manger » les motoneurones

Le blocage de l'intégrine alpha-5 traite un modèle murin, un anticorps « optimisé » maintenant recherché

par Margarida Maia, PhD | 2 août 2023

Une protéine « de type velcro » appelée intégrine alpha-5 se trouve systématiquement à des niveaux élevés dans les cellules immunitaires à proximité des motoneurones endommagés ou tués chez les personnes atteintes de sclérose latérale amyotrophique (SLA) et dans celles des souris dans un modèle de maladie, rapporte une étude.

Le blocage de la protéine chez les souris a ralenti la progression de la maladie et a contribué à restaurer leurs capacités motrices et leur santé globale.

"Nous avons démontré que le ciblage de l'intégrine α5 [alpha-5] avec un anticorps anti-intégrine α5 prolongeait la survie et améliorait les performances motrices [des animaux]", ont écrit les chercheurs, suggérant que les thérapies ciblant l'intégrine pourraient traiter la SLA.

L'étude intitulée « L'expression élevée de l'intégrine α5 sur les cellules myéloïdes dans les zones motrices de la sclérose latérale amyotrophique est une cible thérapeutique » a été publiée dans PNAS. Il s’agit d’un effort de collaboration entre Pasithea Therapeutics et des chercheurs de la Stanford Medical School, de la Mayo Clinic et de l’Oregon Health & Science University.

L'année dernière, Pasithea a utilisé une récompense d'une valeur d'un million de dollars australiens (environ 660 000 dollars) de FightMND, une organisation australienne à but non lucratif soutenant la recherche sur les maladies, pour poursuivre ses travaux sur les anticorps anti-intégrines comme traitements potentiels contre la SLA.

La SLA survient lorsque les motoneurones, les cellules nerveuses qui contrôlent les mouvements volontaires, sont endommagés et meurent progressivement. Sans motoneurones, les muscles s'affaiblissent et se dégradent, entraînant des symptômes de maladie tels que des difficultés à marcher et à respirer, des troubles de l'élocution et des difficultés à mâcher et à avaler.

Bien que les causes exactes de la SLA ne soient pas connues, on pense que les cellules immunitaires comme les microglies et les macrophages jouent un rôle.

Les microglies et les macrophages agissent pour engloutir et détruire les cellules mortes, les envahisseurs nuisibles et les débris. Alors que les macrophages peuvent être trouvés dans divers tissus en dehors du cerveau, les microglies sont les cellules immunitaires résidentes du cerveau.

Les microglies sont importantes pour maintenir la santé du cerveau et de la moelle épinière. Mais dans la SLA, ils deviennent trop actifs, provoquant une inflammation excessive et des dommages aux motoneurones. Les macrophages périphériques, ceux situés en dehors du cerveau, sont également impliqués dans la progression de la maladie.

"Les motoneurones sont 'mangés' par des cellules appelées macrophages et microglies", a déclaré Lawrence Steinman, MD, neurologue et professeur à la Stanford Medical School, dans un échange de courrier électronique avec ALS News Today. "Nous avons des photos de ces 'gros mangeurs' ingérant des motoneurones."

Mais il est difficile de déterminer exactement comment l’inflammation endommage les motoneurones, car les microglies sont très diverses. Les examiner un par un est crucial pour mieux comprendre la maladie.

Dans une étude codirigée par Steinman, les chercheurs ont utilisé une technique appelée cytométrie de masse unicellulaire, qui utilise des anticorps marqués pour examiner des cellules individuelles, leur permettant ainsi de détailler les caractéristiques d'une cellule avec une grande précision.

Une première analyse a utilisé un modèle de SLA dans lequel des souris portent une version mutée du gène SOD1 et développent des symptômes similaires à ceux des patients SLA. Les mutations de ce gène sont liées à la fois à la SLA familiale et aux formes sporadiques de la maladie.

Les chercheurs ont analysé 78 293 cellules isolées de ces souris, dont 21 250 cellules myéloïdes du cerveau et de la moelle épinière, un groupe de cellules immunitaires qui comprennent les microglies. L'intégrine alpha-5 était présente à des niveaux élevés dans les cellules myéloïdes de souris atteintes d'une maladie à un stade avancé, marquée par une paralysie, mais pas chez les souris saines, selon les résultats.

Une intégrine est un type de protéine présente à la surface des cellules, qui les aide à se fixer aux cellules voisines. Ces protéines reçoivent et transmettent également des signaux chimiques qui indiquent aux cellules comment se comporter en réponse aux signaux provenant de leur environnement.

« Nous montrons qu'une molécule particulière [de type velcro] appelée intégrine alpha-5 est présente sur le site de la maladie dans la SLA », a déclaré Steinman, également co-fondateur et président de Pasithea.

Chez les animaux atteints de SLA à un stade avancé, beaucoup plus de microglies